Fin da piccolissimo Domenico è abituato a lavorare. Passa infatti le sue giornate aiutando nella sartoria del padre e a sei anni cuce il suo primo pantalone. La famiglia capisce subito il suo grande talento e lo sprona affidandogli la scelta delle stoffe e piccole mansioni. Nel frattempo Domenico Dolce studia al collegio di Palermo e poi al liceo scientifico. Inizialmente sognava di fare l'architetto, ma nel 1978 si imbatte in alcune riviste del padre che lo fanno innamorare della moda, quindi si iscrive alla Scuola per Stilisti di Milano.

Nel 1981 avvia il suo sodalizio professionale con l'allora compagno di vita Stefano Gabbana, con il quale nel 1984 apre uno studio di consulenza artistica.L'anno successivo Dolce e Gabbana presentano la loro prima collezione moda a Milano. Il successo ottenuto dai due stilisti rende il marchio uno dei più celebri nel campo della moda, al punto che nel 2004 vengono nominati nell'ambito degli Elle Style Award come migliori designer internazionali.

Benché continuino a lavorare insieme, nel 2004 la relazione sentimentale fra i due stilisti è terminata.

Al marzo 2013 per la rivista Forbes è il 15° uomo più ricco d'Italia (2 mld di dollari) e il 735° uomo più ricco del mondo.

Nel 1995 Domenico, insieme al collega Stefano Gabbana, è nel cast di "L'uomo delle Stelle" di Giuseppe Tornatore. Alla coppia viene affidato un cameo. Nel 2020 è sempre Tornatore a dedicare un film - documentario ai due stilisti: Devotion. La prima in esclusiva mondiale si è svolta nell'anfiteatro romano di Agrigento e in contemporanea nelle piazze Siciliane.
Nonostante la fama Domenico Dolce si è sempre dichiarato innamorato della sua terra e ci torna spesso. Sono infatti innumerevoli le ispirazioni siciliane nelle collezioni di Dolce&Gabbana.Amore che traspare anche da nuove partnership commerciali tra la maison di moda e brand tipici del territorio siculo. Nel 2020 D&G collabora con la casa vinicola siciliana Donnafugata per creare il rosè Rosa.Sulla stessa scia la collaborazione con il Maestro pasticciere Nicola Fiasconaro per il panettone.O ancora con il pastificio Di Martino per la pasta e la tipica salsa al pomodoro.